Tratamiento tópico Excipientes Principios activos Tratamiento sistémico
Bases para el tratamiento
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Dr Josep M Casanova. Hospital Arnau de Vilanova de Lleida
Actualización octubre de 2002
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Tratamiento tópico   III   Penetración   III   Cura oclusiva   III   Cantidad   III   Fórmulas
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Para el tratamiento de las enfermedades de la piel disponemos de un amplio arsenal de fármacos tópicos y sistémicos. También utilizamos procedimientos quirúrgicos, como la electrocoagulación, la crioterapia, la laserterapia y la cirugía con bisturí para el manejo de los tumores cutáneos, medidas físicas como la fototerapia y la fotoquimioterapia, para el control de la psoriasis o la micosis fungoide, y la radioterapia para la curación de neoplasias.

Ahora bien, antes de iniciar el tratamiento debemos tener en cuenta: 1) que hemos de intentar alcanzar previamente el diagnóstico (un corticoide tópico puede enmascarar muchas dermatosis); 2) que no siempre se precisa un tratamiento, ya que algunas enfermedades autoinvolucionan, lo que debe explicarse al paciente; y 3) que hemos de escoger entre un fármaco tópico o sistémico. Los tópicos permiten concentrar el fármaco sobre la lesión, con poca absorción sistémica y por tanto con menos efectos secundarios generales. Ahora bien, la circulación dérmica transita a 0.2 mm de la superficie cutánea y siempre se absorbe una cierta cantidad de medicamento.  Esto es importante en las  dermatosis extensas, si se utiliza la cura oclusiva (que aumenta la penetrabilidad del fármaco), o si tratamos un niño o un anciano ya que poseen una menor barrera cutánea. Otros factores que deberemos valorar son la relación coste/beneficio, riesgo/beneficio, y comodidad/beneficio.

Finalmente se establece un plan terapéutico teniendo en cuenta la duración del tratamiento, el número de aplicaciones y la extensión a tratar, lo que nos dará idea de la cantidad de fármaco que hemos de dispensar.
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Tratamiento tópico
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Los productos utilizados en el tratamiento tópico constan de dos componentes principales: el principio activo y el excipiente. También se incluyen productos secundarios como los conservantes, aromatizantes y colorantes.
El excipiente o vehículo, tiene como función transportar al principio activo hacia el interior de la piel. Se escoge principalmente en función del grado de inflamación de la dermatosis y, en segundo término, de la localización de la misma. El principio activo viene determinado por la enfermedad a tratar. Ambos son igualmente importantes, ya que el uso de un principio activo adecuado en un excipiente equivocado puede empeorar la dermatosis.
 
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Penetración del fármaco

Un principio activo en un vehículo líquido se absorbe poco ya que se evapora con facilidad y por otra parte la capa córnea es hidrófoba. Si utilizamos un vehículo graso como las pomadas o los ungüentos, la absorción es máxima ya que el excipiente se acumula en la capa córnea y va liberando lentamente el fármaco hacia el interior de la piel, gracias al gradiente de concentración, actuando con un efecto depot.

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Cura oclusiva

Los medicamentos tópicos pueden aplicarse en cura abierta o en cura cerrada u oclusiva. La cura oclusiva consiste en cubrir con un plástico la zona tras la aplicación del fármaco. Este método se usa sobre todo con los corticoides y los queratolíticos. Mediante el mismo aumenta la absorción del principio activo hasta 100 veces, lo que potencia los efectos beneficiosos pero también los adversos. Por este motivo debe usarse con cuidado.

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Cantidad a dispensar

Dependerá de la extensión de la dermatosis, de la frecuencia de aplicación y de la duración del tratamiento. Por norma general, en un adulto, para el tratamiento de una dermatosis que ocupe el 10% de la superficie corporal (una pierna) se necesitan unos 2 gr de pomada (tabla).

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Preparados comerciales o fórmulas magistrales
 
En general es preferible el uso de preparados comerciales, ya que existen pocas farmacias especializadas que dispongan de la infraestructura necesaria para la fabricación de medicamentos. Los preparados comerciales ofrecen mayor garantía, son más estables y, por consiguiente, la caducidad es más larga, suelen ser más baratos y están disponibles al momento. Además llevan prospecto, lo que puede evitar accidentes. Las fórmulas magistrales son necesarias si se precisa una gran cantidad de producto, (dermatosis extensas, tratamientos prolongados) o cuando el principio activo todavía no está comercializado o necesitamos una concentración diferente de la existente. Otras ventajas son que podemos excluir los conservantes y perfumes en caso de alergia a los mismos, que en ocasiones ejercen un efecto placebo o "mágico", al tratarse de fármacos individualizados y fabricados por procedimientos cercanos a la alquimia ancestral, y que, al no llevar prospecto, son ideales para aquellos pacientes que creen padecer todos los efectos secundarios que se detallan en los mismos, aunque, para evitar accidentes, debemos entregar por escrito al paciente la posología y las instrucciones de uso.
 
Como en el resto de fármacos tópicos, en las fórmulas magistrales se ha de escoger cuidadosamente el vehículo y el principio activo, teniendo conocimiento de las interacciones entre ambos, para evitar incompatibilidades o inactivación de alguno de los componentes. Dado que se trata de factores muy complejos, que  requieren amplios conocimientos en farmacología, es preferible no "inventar", sino usar fórmulas magistrales estándar.
 
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Excipientes o vehículos
Generalidades   III   Lociones y fomentos   III   Geles, cremas, pomadas y ungüentos   III   Elección del vehículo
 
Generalidades
 
El vehículo proporciona las propiedades fisicoquímicas al principio activo y es el responsable de la penetrabilidad del mismo. Tiene un cierto efecto terapéutico y su correcta elección es fundamental para el éxito del tratamiento. Se escoge en función del grado de inflamación de la dermatosis y del área a tratar.
 
Los excipientes se obtienen mezclando grasas, líquidos y polvos en diferentes proporciones. Las grasas más utilizadas son la parafina, la lanolina y la vaselina. Los líquidos son el agua, el alcohol y el propilenglicol y los polvos el permanganato potásico, el óxido de zinc, el talco y la calamina. Combinándolos se logran las lociones, los fomentos, los geles, las cremas, las pomadas y los ungüentos.
 
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Lociones y fomentos
 
Los componentes fundamentales de las lociones son el alcohol, el propilenglicol y otros hidrocarburos. Se utilizan principalmente para el tratamiento de dermatosis del cuero cabelludo.
Los fomentos son soluciones acuosas que se aplican como paños húmedos. Se utilizan para secar las dermatosis exudativas y tienen propiedades antisépticas y discretamente antiinflamatorias.
 
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Geles, cremas, pomadas y ungüentos
 
Los geles son productos semisólidos que se licuan al calentarse en contacto con la piel, dejando una capa no grasa y no oclusiva. Es un excipiente versátil ya que puede usarse en cualquier parte del tegumento, incluyendo el cuero cabelludo o la cara, aunque pueden ser irritantes si se aplican sobre una piel con fisuras y su coste económico es mayor que el de las cremas.
 
Los ungüentos están compuestos por combinaciones de grasas. Si se añade una parte de agua se obtienen las pomadas, emulsiones con menos del 50% de agua. Ambos se acumulan en el estrato córneo formando una capa oclusiva que favorece la hidratación de la piel y aumenta la absorción percutánea de los principios activos que transportan. Están especialmente indicados en dermatosis crónicas de áreas con una capa córnea gruesa como son las palmas, las plantas, los codos y las rodillas. En las cremas la cantidad de agua es superior al 50%. Al ser poco grasas dejan menos residuo, ya que el componente acuoso se evapora, por lo que son más aceptables cosméticamente. Se usan en el tratamiento de las dermatosis en fase subaguda (escamocostrosa) y en las áreas donde la transpiración es mayor, como la cara o los pliegues, aunque son un excipiente bastante versátil.


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Elección del vehículo

Tal como hemos comentado, el vehículo se escoge en función del grado de inflamación de la dermatosis y, en menor medida, su localización (tabla).

Grado de inflamación

Las dermatosis con inflamación aguda, además de eritema intenso y edema, suelen presentar exudación. En este caso el excipiente más adecuado son los fomentos, que se aplican con una frecuencia proporcional al grado de exudación. Cuando las lesiones empiezan a secarse, se reduce el número de aplicaciones. Al secarse, el eczema se hace subagudo. Entonces presentará eritema, discreta exudación, costras amarillentas y escamas ("escamocostras"). En este caso el vehículo de elección son las cremas. En las dermatosis crónicas, en las que se observa eritema, descamación, liquenificación y costras hemorrágicas por rascado, se usan los excipientes más grasos, como pomadas y ungüentos, por su capacidad de retener agua e hidratar la capa córnea.

Localización de la dermatosis

Para el tratamiento de las zonas pilosas se utilizan las lociones y los geles, para evitar la incomodidad que supondría aplicar un excipiente graso; cuando la dermatosis se localice en los pliegues se escogerán excipientes que absorban la humedad propia de estas zonas como los fomentos o los polvos, aunque también se usan las emulsiones y las cremas. En la cara se usarán excipientes lo menos grasos posible para evitar la aparición de comedones, como lociones, geles, emusiones y cremas  de poco contenido lipídico. En las palmas y las plantas, donde las dermatosis suelen ser secas, se emplearán pomadas y ungüentos, que proporcionan hidratación. Ahora bien, si la dermatosis palmoplantar es vesiculosa o exudativa, primero se aplicarán fomentos hasta conseguir que se seque. Palmas y plantas poseen una gruesa capa córnea por lo que un vehículo muy graso, como los ungüentos, al mantenerse durante un tiempo prolongado sobre la misma, permite una liberación sostenida del fármaco, que así puede atravesarla.

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Principios activos
Fomentos   III   Queratolíticos   III   Reductores   III Cáusticos   III   Antibióticos   III   Antifúngicos   III   Corticoides

Los principios activos son los que tienen actividad terapéutica propiamente dicha. Incluimos los fomentos, los queratolíticos, los antifúngicos y los antibióticos tópicos, los cáusticos-citostáticos, los reductores y los antiinflamatorios tópicos, en especial los corticoides. Como en las demás disciplinas de la medicina, recomendamos el uso de fármacos con un sólo principio activo, ya que en caso contrario pueden producirse interacciones.

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Fomentos
 
Son soluciones acuosas que se aplican en forma de compresas húmedas. Los fomentos son uno de los tratamientos más utilizados en dermatología. Son refrescantes y secantes, por lo que están indicados en el tratamiento de las dermatosis exudativas. Sirven para limpiar exudados, costras y detritus y mantienen el drenaje de zonas infectadas, por lo que tienen propiedades antisépticas y astringentes y una cierta capacidad antiinflamatoria y desinfectante (tabla).
Entre los líquidos más utilizados como fomentos cabe destacar la solución acuosa de Permanganato Potásico (0.1 gr x litro), el agua de Burow, el suero fisiológico, la solución acuosa de ácido acético al 5 % (para la Pseudomona aeruginosa), y la solución acuosa de nitrato de plata entre el 0.1 y el 0.5 %.
Se humedece un paño de algodón en cualquiera de las soluciones anteriormente citadas, sin gotear, se aplica sobre el área exudativa durante un período de 15 a 30 minutos de 4 a 6 veces al día. Cuantas más veces se apliquen los fomentos y más tiempo estén en contacto con la piel, antes se secará la dermatosis. El número de aplicaciones se va reduciendo de forma progresiva a medida que se reduce la exudación. A medida que la exudación va cediendo se va reduciendo el número de fomentos y se empiezan a aplicar las cremas farmacológicas. Para evitar la hipotermia los fomentos no deben usarse a la vez en más de un tercio de la superficie corporal.


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Queratolíticos (descamantes)
 
Se denominan así a aquellas sustancias que deshacen la capa córnea. Están indicados en las dermatosis caracterizadas por descamación e hiperqueratosis, como por ejemplo la psoriasis, la ictiosis, los callos, las verrugas o los eczemas muy queratósicos. Los fármacos más usados con esta finalidad son el ácido salicílico, en concentraciones variables de un 2 a un 60% según la zona a tratar y el grado de hiperqueratosis (puede producir salicilismo en los niños si tratamos superficies extensas a concentraciones elevadas), el propilenglicol al 30-60% y la urea al 20-40% (a concentraciones inferiores al 10% la urea es exclusivamente hidratante) (tabla).


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Reductores

Son fármacos con capacidad antiproliferativa tópica como los alquitranes (tabla) y la antralina (tabla). Se utilizan casi de forma exclusiva en el tratamiento de la psoriasis .

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Cáusticos y citotóxicos tópicos
 
Son sustancias que producen destrucción del tejido. Se incluyen en este grupo la resina de podofilino, que se usa en el tratamiento de los condilomas acuminados a una concentración del 15 al 25%, la cantaridina, usada en solución al 0.5-1% en el tratamiento de las verrugas y los moluscos, la solución acuosa de ácido tricloroacético al 30-60%, que puede usarse en el tratamiento de verrugas, léntigos solares y xantelasmas.

Todos estos productos deben ser utilizados con cautela, aplicando una muy pequeña cantidad sobre la lesión a tratar y evitando el contacto con la piel sana periférica, ya que pueden producir irritación severa.

Como citotóxico propiamente dicho se utiliza el 5-fluorouracilo tópico cuya principal indicación son las queratosis actínicas, pero también se ha utilizado en el tratamiento de verrugas genitales y el carcinoma basocelular superficial.


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Antibióticos tópicos

Disponemos de diversos antibióticos tópicos, como el ácido fusídico o la mupirocina, para el tratamiento de infecciones cutáneas como el impétigo, y la eritromicina o la clindamicina, para el tratamiento del acné. 

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Antifúngicos tópicos

Existe gran cantidad de productos en el mercado (tabla). Los más usados son los imidazólicos, el ciclopirox y los derivados de las alilalaninas. Cualquiera de ellos cura una tiña no complicada, no muy extensa, en un plazo medio de 1 mes. Los más antiguos (clotrimazol, econazol, miconazol, cetoconazol, bifonazol) se aplican 2 o 3 veces al día y los modernos (tioconazol, flutrimazol, sertaconazol, terbinafina, etc.) 1 sóla vez, aunque son más caros. Se dispensan en forma de crema, gel, polvos y óvulos vaginales.

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Antiinflamatorios: corticoides tópicos

Los corticoides tópicos son los fármacos más utilizados en dermatología. Ello es debido a que poseen una serie de ventajas respecto a muchos de los productos utilizados con anterioridad, con pocos efectos secundarios. Entre las ventajas cabe destacar su amplio espectro de acción, ya que son útiles en múltiples dermatosis caracterizadas por hiperproliferación y fenómenos inflamatorios, como son los eczemas y la psoriasis, que actúan con rapidez, que son de fácil aplicación, indoloros e inodoros (lo que los hace fácilmente aceptables por el paciente), que muy rara vez producen reacciones alérgicas y que son muy estables en el vehículo.

Su efectividad está en relación con la su potencia, lo mismo que sus efectos secundarios. La potencia de los preparados tópicos de corticoides depende de tres factores: las características de la molécula, la concentración a la que se halla y el vehículo utilizado. En Europa se clasifican en cuatro grupos: potencia baja, potencia media, potencia alta y potencia muy alta (tabla).

Los efectos secundarios de los corticoides tópicos son principalmente locales: atrofia epidérmica y dérmica con formación de estrías, hipertricosis, hipocromía, telangiectasias, fragilidad cutánea, que se manifiesta por la formación de hematomas con microtraumatismos, retraso de la cicatrización de las heridas y glaucoma o cataratas cuando se aplican cerca del ojo. El efecto secundario más frecuente, derivado de su uso incorrecto, es la posibilidad de enmascaramiento de dermatosis preexistentes, generalmente infecciones, dando lugar a la denominada tiña incognita o a una escabiosis larvada. Aunque son raros, también es posible observar efectos sistémicos por absorción percutánea como la supresión del eje hipotálamo-hipofisario, reducción del crecimiento por cierre epifisario precoz y síndrome de Cushing yatrogénico con diabetes e hipertensión. Con objeto de minimizar los efectos secundarios hay que tener siempre presente que la absorción será mayor cuando la epidermis sea muy fina (áreas como escroto, axilas y párpados y también niños y ancianos), y en aquellas zonas donde la piel esté muy vascularizada (cara y cuero cabelludo). Por ello se recomienda usar corticoides de baja y media potencia en niños, cara y pliegues, en dermatosis muy extensas o cuando hay solución de continuidad de la piel. Hay que reservar los de potencia alta cuando se deban aplicar en palmas y plantas, en dermatosis liquenificadas o cuando preveamos que el tiempo de aplicación será corto. Los de potencia muy alta deben usarse únicamente para las escasas dermatosis en que están indicados. Debe tenerse en cuenta que la oclusión terapéutica o su aplicación en áreas de piel fina como los pligues aumenta la absorción del corticoide y con ello la posibilidad de efectos secundarios.

Existen también una serie de contraindicaciones del uso de los corticoides como las infecciones bacterianas, fúngicas y virales de la piel, por su capacidad inmunosupresora. Tampoco deben emplearse en algunas dermatosis como la rosácea. En ésta, aunque aparentemente parece producirse una mejoría inicial tras su aplicación, posteriormente se produce un rebote y empeora. Todo ello conduce a que con facilidad el paciente desarrolle una “adicción a los corticoides tópicos” y no se atreva a suspenderlos.

Otro punto a considerar es los fenómenos de taquifilaxia y rebote. El primero consiste en la pérdida progresiva del efecto de un determinado corticoide cuando se usa un tiempo prolongado por saturación de los receptores celulares, lo que obliga a pasar a uno de mayor potencia para conseguir el mismo efecto. Para evitarlo se recomienda no sobrepasar las cuatro semanas de tratamiento ininterrumpido y, en caso de enfermedades crónicas, hacer un tratamiento intermitente intercalando períodos de descanso o alternarlos con otros fármacos. El segundo consiste en el rebrote intenso de la dermatosis tratada a los pocos días de suspender la aplicación del fármaco, motivo por el que debemos ser cautos al prescribirlos en determinadas dermatosis crónicas, como la psoriasis o la rosácea. Este fenómeno puede minimizarse retirando paulatinamente el corticoide, pasando a una aplicación a días alternos y/o sustituyéndolo progresivamente por uno de menor potencia.

Por todo lo anteriormente mencionado, hoy en día existe respeto e incluso miedo a utilizarlos tanto por parte del médico como por los pacientes. Sin embargo, si se respetan las normas básicas de uso (tabla) los efectos secundarios que se producen son mínimos.

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Tratamiento sistémico
Antibióticos   III   Antivíricos   III   Antifúngicos   III   Antihistamínicos   III   Corticoides
 
Antibióticos orales
 
Se usan para el tratamiento de las infecciones bacterianas primarias de la piel y de los tejidos blandos, las enfermedades de transmisión sexual y algunas dermatosis sobreinfectadas. La mayoría de estas infecciones están causadas por el estreptococo ß hemolítico del grupo A y el estafilococo aureus, por lo que los antibióticos más utilizados en dermatología siguen siendo la penicilina y sus derivados, las penicilinas isoxazólicas como la cloxacilina, la combinación de amoxicilina y ácido clavulánico, la cefuroxima axetil o el cefadroxilo. A ellos hay que sumar los nuevos agentes antimicrobianos, de posología más cómoda, como el fusidato sódico, la azitromicina y la claritromicina, que han hecho posible que infecciones graves puedan ser tratadas por vía oral con escasos efectos secundarios (tabla).


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Antivíricos
 
Se usan para el tratamiento de infecciones por virus herpes simple y virus varicela-zóster. Entre ellos destacaremos el aciclovir, el valaciclovir y el famciclovir, comercializados en comprimidos, viales para administración ev y cremas tópicas (tabla). Actúan interrumpiendo la síntesis del DNA viral y por tanto su replicación, sin dañar la célula parasitada. Están indicados en el tratamiento de la primoinfección por virus herpes simple, en el herpes simple genital que recidiva más de 6 veces al año y en el herpes simple ocular. Las indicaciones para el tratamiento del virus varicela-zóster incluyen el herpes zoster de pacientes ancianos (mayores de 65 años), si hay afectación ocular y en caso de pacientes inmunodeprimidos.
 
El aciclovir es un análogo de la guanidina. En el interior del organismo es transformado por la timidinkinasa viral en aciclovir monofosfato y posteriormente en aciclovir trifosfato, la forma activa. La fosforilación por la timidinkinasa del virus del herpes simple es más eficaz que la del virus varicela-zóster, por lo que la acción antiviral es mayor para las infecciones producidas por el primero y que se necesite una dosis más alta para el tratamiento del herpes zóster. Su baja biodisponibilidad oral explica que deba administrarse cada 4 horas.
 
El valaciclovir es un pro-fármaco del aciclovir con una biodisponibilidad 4 o 5 veces mayor. Su farmacocinética y mecanismo de acción, tras su conversión en aciclovir es idéntica a éste. Es el antivírico oral con mejor relación coste/beneficio.
 
El famciclovir es un derivado sintético de la guanosina. Tras su absorción se transforma en penviclovir. Después de penetrar en la células infectadas es transformado por la timidinkinasa viral y otros enzimas en penviclovir trifosfato que inhibe la síntesis del DNA viral. Su posología es la más cómoda de los tres, ya que puede administrarse cada 8 e incluso cada 24 horas.
Los preparados tópicos de aciclovir al 5% y penciclovir al 1% son muy poco efectivos, ya que su absorción percutánea es mínima y, por otra parte, la timidincinasa vírica fosforila y activa el fármaco en el ganglio linfático de drenaje, donde se replica el virus.


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Antifúngicos orales
 
Los antimicóticos orales se usan en el tratamiento de las tiñas y en determinadas candidiasis. Se dispone en la actualidad de griseofulvina, cetoconazol, itraconazol, fluconazol y terbinafina (tabla). El tratamiento oral de las micosis indudablemente es más cómodo, pero encarece el tratamiento y aumenta la posibilidad de efectos secundarios e interacciones medicamentosas, por lo que deben ser reservados para determinadas indicaciones (tabla).

La griseofulvina es el antimicótico de primera elección, por su efectividad, su escasez de efectos secundarios y su reducido precio. Tiene un efecto fungistático y posee además una cierta actividad antiinflamatoria por inhibición de la quimiotaxis de los leucocitos. Su absorción se favorece con la micronización del fármaco y con la ingesta de grasas. Está indicada en el tratamiento de las tiñas del cuero cabelludo y de las tiñas extensas del cuerpo, aunque no es efectiva frente a levaduras (Cándidas y Pityriosporum). Los efectos secundarios más habituales son los gastrointestinales y las cefaleas. Se han descrito también toxidermias, alteraciones hematológicas (leucopenia), reacciones alérgicas (5-7%), reacciones fotosensibles y ginecomastia sobre todo en niños. Puede exacerbar el lupus eritematoso y provocar crisis de porfiria. Dado que su metabolismo es hepático, está contraindicada en hepatopatías graves, a pesar de que son muy raros los casos descritos de hepatopatía tóxica por griseofulvina. Normalmente se administra a una dosis de 0.5 gr/d a los adultos (1 gr/día en las onicomicosis) y 10-15 mg/kg/día a los niños. La duración del tratamiento debe ser de 3-4 semanas para la tiña corporis, 2-3 meses para la tiña capitis y 4 y 8 meses para el tratamiento de las onicomicosis de las uñas de las manos y los pies respectivamente, aunque para el tratamiento de las mismas son preferibles los nuevos antifúngicos. Interacciona con la warfarina, los barbitúricos y la ciclosporina, lo que obliga a ajustar las dosis de estos fármacos, e interfiere con los anovulatorios, reduciendo su efectividad. Puede causar un efecto disulfiram por lo que debe evitarse la ingesta de alcohol.

Los azoles son un grupo de antifúngicos de amplio espectro que actúan inhibiendo las enzimas del citocromo P450, lo que origina interacciones farmacológicas y efectos secundarios. Bloquean la 14a-dimetilasa fúngica, con lo que inhiben la síntesis del ergosterol necesario para la formación de la membrana celular. Los nuevos triazoles (itraconazol y fluconazol) parecen ser más específicos para el citocromo P450 del hongo que para el humano, por lo que tienen menos efectos secundarios que los azoles anteriores como el cetoconazol. Interaccionan con algunas benzodiacepinas y con antihistamínicos como la terfenadina o el astemizol, lo que puede causar arritmias cardíacas al aumentar las dosis de las mismas.

El cetoconazol es un imidazol con un amplio espectro, efectivo frente a las cándidas, las infecciones por Pityriosporum (pitiriasis versicolor) y las dermatofitosis. Fue el primer derivado azólico comercializado, actúa interfiriendo el metabolismo del citocromo P-450 del hongo bloqueando la conversión de lanosterol en ergosterol, lo que provoca cambios en la permeabilidad de la membrana que conducen a la muerte celular. Se recomienda su ingesta tras las comidas. Puede provocar múltiples efectos secundarios como alteraciones gastrointestinales, vértigos, cefalea, fotofobia, leucopenia, erupciones cutáneas y prurito. Interfiere también la síntesis de andrógenos adrenales dependiente del citocromo P-450 provocando ginecomastia en el hombre, aunque sin duda el efecto adverso más importante es la hepatotoxicidad, bien en forma de elevación transitoria y asintomática de los enzimas hepáticos que aparece entre un 2-10% de pacientes o en forma de hepatitis tóxica idiosincrásica, en algunos casos fulminante y masiva, no dosis dependiente, cuya incidencia se ha estimado en 1/10000. La dosis es de 200 mg/día o de 3-6 mg/kg/d para los niños mayores de 2 años, pero el riesgo de hepatotoxicidad ha limitado su utilización, especialmente desde que existen otras alternativas terapéuticas con menos riesgos potenciales y mayor efectividad.

El itraconazol es un triazol lipofílico de amplio espectro, con buena distribución tisular, activo frente a infecciones por dermatofitos, cándidas y Malassezia furfur, aunque también se usa en el tratamiento de la histoplasmosis y la blastomicosis. Es un fármaco altamente lipofílico, su absorción es óptima si se ingiere con las comidas, sobre todo si son grasas, y se reduce si se altera la acidez gástrica, como ocurre en los tratamientos con antiácidos o antihistamínicos H2. Aunque su modo de acción es fungistático, similar al del ketoconazol, no ocasiona parte de sus efectos secundarios ya que es más específico para el citocromo P-450 del hongo. Dichos efectos adversos son principalmente de tipo gastrointestinal (7-10%) mientras que la posibilidad de hepatotoxicidad es mínima con las dosis utilizadas para las micosis cutáneas (1/500.000). El resto son raros e incluyen hipokaliemia, edema, cefalea, rash, prurito, temblor, fiebre y astenia.

 
El fluconazol es un triazol de efecto fungistático que se usa en el tratamiento de las candidiasis orofaríngeas y las criptococosis, aunque recientemente se ha empezado a utilizar en las dermatofitosis de la piel y de las uñas ya que es activo frente a dermatofitos, cándidas y Malassezia furfur. Actúa inhibiendo la lanosterol-14-demetilasa del hongo, enzima depediente del citocromo P-450, de forma más selectiva que la humana, produciendo un incremento de la proporción lanosterol/ergosterol. Sus efectos secundarios son principalmente gastrointestinales y no suele producir alteraciones de tipo endocrino. Se han descrito cuadros cutáneos en forma de rash y ocasionalmente erupciones cutáneas exfoliativas, y hasta un 5% de pacientes con elevación de las transaminasas hepáticas. 
 
En los últimos años se ha comercializado una alilamina funguicida, la terbinafina, que inhibe la epoxidasa de escualeno en la síntesis del ergosterol. No actúa en la vía del citocromo P450 por lo que apenas tiene interacciones con otros fármacos. No es efectiva en el tratamiento oral de las candidiasis ni de la pitiriasis versicolor. Sus efectos secundarios incluyen disfunción eréctil, síndrome de Stevens-Johnson, pérdida del gusto y hepatitis. La terbinafina es un antifúngico del grupo de las alilaminas que actua en un paso previo a los azoles en el ámbito de la escualenoepoxidasa inhibiendo así la síntesis del ergosterol. Es fungicida por la acumulación de escualeno en las células fúngicas. Es muy efectiva frente a dermatofitos pero no es activa frente a levaduras como Candida y Malassezia. Sus efectos secundarios sistémicos son escasos ya que su mecanismo de acción no interfiere con el citocromo P-450. Los más frecuentes son los de tipo gastrointestinal, la cefalea y alteraciones cutáneas, como rash, eczemas, prurito etc. También se ha comunicado transtornos del gusto y de la percepción de los colores, reversibles cuando se detiene el tratamiento, alteración asintomática de los enzimas hepáticos en menos de 0.05% de los pacientes, y casos aislados de lupus eritematoso farmacológico y de toxicodermias graves como el síndrome de Stevens-Johnson y de Lyell.


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Antihistamínicos orales

Los antihistamínicos H1 (tabla) son los fármacos sistémicos más utilizados en dermatología y actúan por inhibición competitiva de los receptores H1. Los podemos clasificar en 2 grupos: los de primera generación o clásicos, cuyo principal inconveniente es la sedación y los efectos anticolinérgicos (boca seca, visión borrosa, retención urinaria y estreñimiento) y los de segunda generación, en los que el efecto sedante es mínimo, ya que, al no ser lipofílicos, no atraviesan la barrera hematoencefálica.

La histamina es un mediador importante de la permeabilidad vascular, la vasodilatación, el prurito y el dolor. Está almacenada en los gránulos de los mastocitos y los basófilos. Es la responsable de los síntomas de la urticaria, donde se han detectado niveles elevados de la misma. No hay acuerdo respecto a si interviene o no en la dermatitis atópica y se cree que la eficacia de los antihistamínicos H1 en la misma está relacionada con su efecto sedante. Lo mismo podemos decir de la dermatitis alérgica de contacto, las picaduras, las reacciones por fármacos y el prurito sine materiae. Existe poca variación en cuanto a las propiedades de los diferentes antihistamínicos H1 aunque hay diferencias en cuanto a la respuesta individual. Por ello, en los pacientes con urticaria persistente, se recomienda probar fármacos de diferentes grupos y combinaciones entre ellos hasta encontrar la más adecuada para el control de los síntomas. Al parecer son más efectivos si se usan de forma continuada que si se administran con los brotes. La hidroxicina es uno de los antihistamínicos más potentes. No debe tomarse con alcohol ni barbitúricos ya que tiene efectos aditivos. Los AH1 de segunda generación están indicados en pacientes que conduzcan o que precisen concentración en el trabajo, ya que no atraviesan la barrera hematoencefálica. En general parece que son algo menos efectivos que los clásicos, más caros y menos útiles para el tratamiento del prurito de una causa diferente de la urticaria ya que carecen del efecto sedante.

Los antihistamínicos clásicos, además de bloquear los receptores periféricos de la histamina,  atraviesan la barrera hematoencefálica, por lo que causan sedación, y tienen efectos anticolinérgicos, anestésicos, antieméticos y antivertiginosos. La acción sedante, cuya intensidad variará en función de la dosis y de la susceptibilidad del individuo, resulta de gran utilidad en dermatosis en las que el prurito es muy intenso o cursa con gran ansiedad. El resto de efectos secundarios sólo aparecen en algunos pacientes o si se toman a dosis elevadas, y consisten en tinnitus, problemas de coordinación o visión borrosa. Con menor frecuencia producen  intolerancia digestiva, hipotensión o efectos secundarios derivados de su propiedad anticolinérgica en personas predispuestas como glaucoma y retención aguda de orina, por lo que se debe tener precaución en pacientes con hipertensión ocular o hipertrofia de próstata. Poseen una excelente biodisponibilidad administrados por vía oral, y su efecto se inicia a los quince minutos y es máximo al cabo de una hora. Debido a su vida media corta deben ingerirse varias veces al día a intervalos de 4-6 horas. Se pueden administrar tanto en niños como en mujeres embarazadas.

Los antihistamínicos modernos apenas atraviesan la barrera hematoencefálica. Por ello carecen casi por completo de propiedades sedantes y anticolinérgicas. Los primeros fármacos de esta categoría, terfenadina y astemizol, prácticamente han sido retirados del mercado porque en caso de sobredosificación, interacción con fármacos como el cetoconazol o la eritromicina o insuficiencia hepática podían provocar taquicardia ventricular asociada a QT largo -torsade de pointes-. A este grupo también pertenece la cetiricina, un metabolito de la hidroxicina con menores efectos sedantes, que alcanza el pico sérico en sólo una hora y mantiene la efectividad durante 24 horas, no parece interactúe con otros fármacos o alimentos pero que puede producir fatiga en algunos pacientes, la loratadina con una farmacocinética similar a la cetirizina y bien tolerada a las dosis habituales, la ebastina y la mizolastina. Están apareciendo nuevos antihistamínicos H1 como la fexofenadina, el norastemizol y la decarboetoxiloratadina, denominados de “tercera generación".
 

No se recomienda el empleo de antihistamínicos tópicos, debido a su frecuente efecto fotosensibilizante.


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Corticoides orales

Los corticoides orales más usados en dermatología son la prednisona, la metil-prednisolona y el deflazacor. En dermatología se usan en el tratamiento de las dermatosis ampollosas autoinmunes, las colagenosis, algunas vasculitis y en en casos seleccionados de dermatosis reactivas en fase aguda como la urticaria severa o eczemas muy extensos.

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