Penfigoide Pénfigo Dermatitis herpetiforme Epidermolisis ampollosa adquirida
Grupo del penfigoide
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Roser Tamarit. Servicio de Dermatología. Hospital de la Ribera. Valencia
Actualización enero de 2003
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penfigoide ampolloso III penfigoide cicatricial III penfigoide gestationis
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Comprende un grupo de enfermedades autoinmunes adquiridas caracterizadas por formación de ampollas subepidérmicas causadas por la síntesis de autoanticuerpos frente a un antígeno común, el antígeno del penfigoide ampolloso, producido por los queratinocitos basales. Forma parte de los hemidesmosomas y se localiza en la región de la membrana basal de la piel.
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Penfigoide ampolloso
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Casi siempre afecta a mayores de 60 años. Se trata de una enfermedad ampollosa crónica autoinmune causada por la unión de autoanticuerpos tipo IgG y complemento C3 al antígeno del penfigoide, una glucoproteina transmembrana de 180 (antígeno menor) o 230 kD (antígeno mayor, desmoplaquina I) situada en los hemidesmosomas del queratinocito basal, a nivel de la lámina lúcida. Aunque se había dicho que el penfigoide podía ser paraneoplásico, existen estudios epidemiológicos que demuestran que el incremento de carcinomas asociados se debe unicamente a que ambas patologías, el penfigoide y el cáncer, se dan con mayor frecuencia al mismo grupo de edad.
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Patogénesis
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Se cree que la unión de los auto anticuerpos IgG al antígeno del penfigoide produce activación del complemento, lo que da lugar a la síntesis de C3a y C5a que causan desgranulación de los mastocitos. Éstos a su vez liberan mediadores entre los que destaca el factor quimiotáctico de los eosinófilos. Los eosinófilos reclutados liberan enzimas lisosomales que destruyen los hemidesmosomas y los filamentos de anclaje con lo que se separa la unión dermoepidérmica en la lámina lúcida.
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Clínica
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Se caracteriza por lesiones ampollosas grandes y tensas de contenido seroso o serohemático, localizadas o generalizadas, con distribución preferente en flexuras y que curan sin dejar cicatriz residual. La aparición de ampollas puede ir precedida de un cuadro urticarial o eczematoso. Pueden ser o no pruriginosas. En cerca del 30% de los casos existe afectación mucosa (generalmente mucosa oral).
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Penfigoide ampolloso
Penfigoide ampolloso
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Diagnóstico
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El diagnóstico se establece por criterios clínicos, histológicos e inmunopatológicos.
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En el estudio histológico de la biopsia cutánea de una ampolla se observa una hendidura subepidérmica en el interior de la cual se aprecia un rico infiltrado inflamatorio mixto con predominio de eosinófilos que también abundan en la dermis.
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Mediante inmunofluorescencia directa se comprueba la existencia de depósitos lineales de IgG y/o C3 en la región de la membrana basal.
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La inmunofluorescencia indirecta, utilizando fluido de la ampolla u orina, pone de relieve en cerca de la mitad de los pacientes la existencia de IgG y/o C3 circulantes.
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Ampolla subepidérmica. Infiltrado eosinofílico IFD: IgG lineal en la membrana basal
Tratamiento
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La mayoría de expertos recomiendan el uso de corticoides sistémicos como tratamiento inicial de un penfigoide extenso. Se recomienda prednisona (Dacortin), empezando por una dosis de 0.5 mg/kg/d. Esta dosis se incrementa de un 20 a un 50% cada 5-7 días hasta que se consigue detener la aparición de nuevas lesiones. A partir de este momento la dosis se reduce de forma paulatina, a razón de unos 10 mg semanales hasta conseguir la dosis mínima suficiente de mantenimiento. Las dosis elevadas de corticoides no están exentas de morbi-mortalidad, en especial en este grupo de edad. Pueden causar osteoporosis, sangrado digestivo, hiperglucemia, hipertensión y facilitar el desarrollo de una sepsis, responsable principal de la mortalidad de los pacientes con penfigoide durante el primer año de evolución de la enfermedad.
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Algunos autores recomiendan empezar el tratamiento con corticoides tópicos de elevada potencia, incluso en casos de penfigoide extenso. Se aplica una crema de propionato de clobetasol al 0.05% (Clovate) dos veces al día por toda la superficie cutánea. Este sistema produce más efectos secundarios locales (atrofia, telangiectasias, hematomas) pero al parecer la mortalidad es más baja y la recuperación más precoz. Muchos dermatólogos empiezan con corticoides tópicos en los casos de penfigoide localizado o poco extenso.
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Aunque existe mucha menor experiencia y no hay estudios randomizados, se han publicado algunas series de buena respuesta del penfigoide al tratamiento con antibióticos y nicotinamida. Podemos utilizar la eritromicina (Pantomicina) a dosis de 1000-3000 mg/dia en adultos, con la que se consigue una mejoría clínica en un plazo de 1-3 semanas. También se ha ensayado con buenos resultados la doxiciclina (Vibracina) a dosis de 200-300 mg/día, la minociclina (Minocín) a dosis de 100-200 mg/día y la nicotinamida a dosis que oscilan entre 500 y 2500 mg/día. Se aconseja el uso de corticoides tópicos de modo concomitante. 
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Si no se obtiene respuesta en 2 o 3 semanas, se añaden inmunosupresores. El más utilizado es la azatioprina (Imurel). Suele utilizarse como adyuvante de los corticoides sistémicos, aunque también se ha descrito su utilización en monoterapia en algunas series. La dosis más utilizada es 1-2 mg/kg/día. Previamente debemos determinar los niveles de la enzima tiopurin metiltransferasa (TPMT), de cuya actividad depende la eficacia y los efectos secundarios de la azatioprina. Una vez obtenida la estabilización del cuadro, cuando ya no aparecen nuevas ampollas y las existentes se han secado, se reduce la dosis de corticoides hasta llegar a la mínima suficiente (habitualmente 5-10 mg a días alternos). Seguidamente se reduce la dosis de azatioprina lo máximo posible (habitualmente 50 mg/48 horas). Estas dosis se mantienen durante unas semanas o meses hasta comprobar que el penfigoide no tiene actividad. En este caso podemos intentar suprimir ambos fármacos lentamente. No es raro que al cabo de unos meses el penfigoide se reactive y tengamos que empezar nuevamente el tratamiento. También se ha descrito una buena respuesta a ciclofosfamida (Genoxal) a dosis de 100 mg/día, a metotrexate, 5-10 mg/semana, clorambucil (Leukeran) 0.1-0.15 mg/kg/dia durante 2 semanas con disminución progresiva de la dosis, ciclosporina (Sandimmun Neoral) a dosis altas, superiores a 6 mg/kg/día, mofetil micofenolato (Cellcept) 0.5-1 gr 2 veces día e inmunoglobulinas intravenosas (Inmunoglobulina polivalente) 0.4 mg/Kg durante 5 días. En algunos casos se ha ensayado con buenos resultados la plasmaféresis.
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Todos estos fármacos pueden producir efectos secundarios graves por lo que deben ser manejados por un experto.
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En algunos casos pueden ensayarse las sulfonas (Sulfona oral Esteve) a una dosis de 100-200 mg/d antes de iniciar los inmunosupresores, ya que su toxicidad es menor. Nosotros la utilizamos como fármaco de segunda línea. Antes de comenzar debemos solicitar los niveles de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa en sangre ya que, en caso de déficit, la sulfona puede producir una anemia hemolítica severa, muy superior a la hemólisis que causa habitualmente, que se detecta por una reducción de los niveles de hemoglobina en 2 o más puntos. La sulfona puede causar además daño de la función renal y hepática y alteraciones neurológicas.
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Para decidir el tratamiento se ha de tener en cuenta que el curso del penfigoide es más benigno que el del pénfigo y en ocasiones es autolimitado.
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Seguimiento
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El penfigoide ampolloso es una enfermedad de larga evolución. Los pacientes deben ser controlados periódicamente hasta que se consiga la remisión, con el fin de reducir progresivamente los fármacos, hasta encontrar la dosis mínima suficiente para mantener al paciente libre de sintomatología. En caso de tratamiento inmunosupresor, se realizarán controles analíticos periódicos (cada 2 o 3 meses durante el mantenimiento) de hemograma, función hepática y función renal.
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Penfigoide cicatricial (penfigoide benigno de mucosas)
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Enfermedad ampollosa crónica autoinmune que afecta predominantemente mucosas con afectación ocasional de la piel.
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Clínica
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Produce vesículas o ampollas que rápidamente se erosionan, curando con cicatriz residual. Puede afectar a cualquier mucosa, siendo las más frecuentes la mucosa oral (85%), donde se manifiesta como una gingivitis descamativa, y conjuntival (64%) donde origina erosiones que dan lugar a sinequias (cicatrices) que producirán ceguera. No suele haber ampollas en el resto de la piel aunque pueden presentarse de forma ocasional.
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Penfigoide de mucosas
Sinequias conjuntivales Erosiones en la mucosa oral
Diagnóstico
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Histología e IFD: similar a penfigoide ampolloso.
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IFI: No suelen detectarse anticuerpos circulantes, y si éstos existen es a títulos bajos.
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Tratamiento
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Corticoides tópicos: Indicados en casos de afectación de mucosa oral principalmente. Triamcinolona acetónido al 1 por mil en orabase. Aplicar una capa fina de la crema con ligero masaje 3 veces al día, después de cada comida.
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Ciclosporina tópica: Existen estudios que han probado la eficacia de una suspensión de ciclosporina tópica en lesiones orales.
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Corticoides sistémicos: Se utiliza en las mismas dosis que en el caso de penfigoide ampolloso. Están indicados en caso de afectación ocular, laringea o esofágica, enfermedad oral o cutánea que no responde a tratamiento tópico.
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Muchos autores consideran que la sulfona oral es el tratamiento de primera elección.
Ciclofosfamida: Se utiliza en casos graves, con intensa afectación oftalmológica, asociada a corticoides.
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Además deberán extremarse los cuidados oculares.
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Curso y pronóstico
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El penfigoide cicatricial se considera una enfermedad más grave que el penfigoide ampolloso, debido a sus secuelas que pueden llegar a ser incapacitantes.
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Como hemos dicho sigue un curso crónico y recidivante.
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Penfigoide (herpes) gestationis
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Es una enfermedad ampollosa autoinmune del embarazo, provocada por el depósito de la fracción C3 del complemento a nivel de la lámina lúcida. Además del embarazo, también se han descrito casos desencadenados por tumores trofoblásticos (mola hidatiforme, coriocarcinoma) o la ingesta de anovulatorios. Muchas pacientes presentan anticuerpos contra antígenos de histocompatibilidad del padre del feto.
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La histología es la misma que la del penfigoide, con una ampolla subepidérmica rica en eosinófilos. Parece que existe un factor circulante, que puede atravesar la membrana placentaria y dar lugar a un cuadro transitorio en el recién nacido.
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Clínica
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Se caracteriza por una erupción papulovesiculosa y urticariforme, intensamente pruriginosa, que se inicia al final del segundo trimestre del embarazo o al inicio del tercero. Al evolucionar puede dar lugar a lesiones ampollosas. Suele iniciarse en el abdomen, alrededor del ombligo, para extenderse posteriormente a brazos y piernas. No suele haber afectación oral. Aunque existe una cierta discusión, parece que no da lugar a mortalidad fetal ni prematuridad y por lo general suele autoresolverse con el parto, aunque previamente suele haber una exacerbación en el puerperio inmediato. Los brotes son más intensos con embarazos sucesivos o con la toma de anticonceptivos orales. En el 5% de los recién nacidos presenta una erupción similar que remite en pocos días causada por el paso a través de la placenta de anticuerpos maternos.
Penfigoide gestationis
Penfigoide gestationis simulando eczema
Tratamiento
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Para el tratamiento se requieren por lo general corticoides orales. Recomendamos una dosis inicial de prednisona (Dacortin) de 0.5 mg/kg/d (unos 30 mg/d) que se incrementa o se reduce cada 4-7 días según la respuesta.
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Algunos pacientes responden bien al tratamiento con corticoides tópicos y antihistamínicos. Recomendamos en este caso una crema de valerato de betametasona al 0.05% (Celestoderm V ½), dos veces al día, o bien alguno de los corticoides de potencia media de la tabla. Como antihistamínico indicaremos dexclorfeniramina (Polaramine) 6 mg/12 horas.
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La mayoría de expertos aconsejan evitar embarazos sucesivos mediante métodos barrera o bien practicar una ligadura de trompas.
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Bibliografía
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